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认识阿尔茨海默病
2019-05-15 14:03:10
大家对美国前总统里根不陌生吧?里根总统晚年患有阿尔茨海默病,生前不能认识家人达10年之久。阿尔茨海默病(AD)是临床最常见的神经变性性痴呆,又称为老年性痴呆。本病隐袭起病,主要表现为以情景记忆障碍为主的认知功能障碍,逐渐加重,伴有精神症状和行为异常,最终导致痴呆和功能障碍。那么该病的流行病学、危险因素筛查、发病机制、心理学测验、影像学和生物学标志物包括那些呢?早期干预及治疗都有哪些方法呢?
阿尔茨海默病是一种以影响认知功能为主的神经变性性痴呆,以老年斑(SP)、神经元纤维缠结(NFT)及神经元丢失为主要病理特征,以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状为主要临床表现,严重影响老年人生活质量,对家庭和社会造成沉重的心理和经济负担。随着社会人口老龄化,阿尔茨海默病患者越来越多,成为老龄化社会面临的重要难题。由于该病治疗手段的局限性,有效预防、早期诊断、及时治疗成为学者们关注的热点。
一、流行病学和危险因素
认知功能障碍危险因素包括遗传因素、社会因素、生理因素和生活方式等方面。低受教育程度、高体重指数和糖尿病是认知功能减退的主要环境危险因素。低体重指数、高腰围和高臀围是认知功能障碍的相关危险因素;血浆C-反应蛋白(CRP)水平升高与认知功能障碍密切相关,并与血糖和甘油三酯(TG)存在协同作用,进一步导致认知功能障碍,提示血糖与早期阿尔茨海默病存在关联性;轻度认知损害(MCI)合并糖尿病患者执行功能明显降低,且餐后2小时血糖和c-反应蛋白与MMSE评分呈负相关;同时皮下注射胰岛素和口服降糖药的患者AVLT评分优于单纯注射胰岛素或口服降糖药的患者,单纯服用降糖药的患者中服用二甲双胍者的记忆功能优于服用磺脲类药物者。目前较为公认的AD干预措施是多元化干预模式,包括辅导教育、心理支持教育、暂时性医疗护理支持等。
AD的危险因素通常分为可干预的危险因素和不可干预的危险因素。干预的危险因素包括心脑血管疾病、血压、血脂、2型糖尿病、高同型半胱氨酸血症、体质量、吸烟与饮酒、饮食、教育水平、体力活动与脑力活动、脑外伤和包括情绪、社会交往状况、社会经济地位等。其中心脑血管疾病增高AD的发病风险;中年期的高血压会增加AD的发病风险,随着年龄增长,血压增高对AD发病风险的作用逐渐减少,老年期低血压成为AD发病的危险因素;中年期总胆固醇或低密度胆固醇(LDL-C)的增高会增加AD的发病风险;2型糖尿病导致AD的发病风险增加。高同型半胱氨酸血症可增加AD的发生风险;体质量与AD发病风险之间的关系在不同的年龄段有所不同:中年期的腹型肥胖会导致AD的发病风险增加59%;而老年期体质量过低则与此后5~6年AD发病风险的增高相关。吸烟能够增加AD的发病风险;中年期的大量饮酒会将AD的发病风险增加3倍;饱和脂肪酸的过多摄人会增加AD的发病风险,而地中海饮食能够降低AD的发病风险;高教育水平对AD的发病起保护作用;中年期有规律的体力活动可降低AD的发病风险;通过参加各种增加脑力活动的项目,可以减少痴呆的发病风险;严重的伴有意识丧失的严重脑外伤史能够增加AD的发病风险。另外,不良情绪、独居和社交活动减少均加重痴呆发病风险。不可干预的危险因素有年龄、遗传因素、性别、家族史等;其中,年龄是AD最大的危险因素,AD患者大都在65岁以后起病,在60岁以后,AD的发病率每10年会增高一倍。另外,AD最为明确的危险因素是遗传因素,包括AD的致病基因和风险基因。目前AD致病基因有淀粉样蛋白前体基因(amyloid precursor protein,APP)、早老素-1基因(presenilin 1,PSENl)、早老素-2基因(presenmn 2,PSEN2)。载脂蛋白E基因(apolipoprotein E,APOE)、分拣蛋白相关受体1基因(sonilin-related receptor 1,SORLl)是AD的风险基因;APOE ɛ4等位基因携带者中AD的患病风险增加。
二、发病机制
阿尔茨海默病的发病受遗传因素和环境因素的共同作用。部分阿尔茨海默病患者的相关基因突变对疾病基本发病过程发挥重要作用。因此,探讨阿尔茨海默病致病基因突变特性和功能有助于深入了解疾病发病规律和机制。
1. β-淀粉样蛋白介导的神经损伤机制β-淀粉样蛋白(Aβ)是AD最重要的病理学标志物。Aβ沉积导致神经元死亡的机制为:在Aβ沉积的脑组织中,增强糖原合成酶激酶-3活性,而后者的水平与大脑皮质神经元NMDAR介导的离子和突触电流正相关,最终导致神经元凋亡。
2. 载脂蛋白E基因位于第19号染色体长臂上,有ɛ2、ɛ3和ɛ4三种亚型;其中,载脂蛋白E的ɛ4等位基因参与调节Aβ的生成,同时影响星形胶质细胞和神经元对AB的清除,从而影响Aβ的形成和沉积。同时载脂蛋白E的ɛ4基因不能有效地维持tau蛋白与微管蛋白连接的稳定性以及不能抑制tau蛋白的自身聚集,从而导致双螺旋纤维的形成,使其失去功能。
三、早期诊断
1. 相关心理学量表测评:AD患者出现症状之前在会出现以情景记忆障碍为主轻度健忘,其出现时间远远早于认知障碍和行为障碍,是一个很好的早期诊断AD的指标。心理学测评量表MMSE测评,根据受教育程度确定划界分,文盲MMSE评分<18分、小学<21分、初中及以上<25分。MoCA为另一个更敏感的筛查量表。
2. 特异性脑脊液标志物:脑脊液可溶性Aβ和磷酸tau蛋白用于AD的早期诊断。
3. 影像学检查:功能性MRI或成为AD的早期诊断手段,早期AD患者脑脊液Aβ、磷酸化tau蛋白浓度与静息态功能连接MRI默认模式网络衰减相关。正电子发射断层(PET)扫描技术中Aβ的参考范围,以使其在最可能有临床意义的情况下使用。扩散张量成像对临床早期诊断AD有重要提示作用。研究发现,AD患者神经网络改变主要以长纤维连接减弱为主,但神经网络的拓扑特性并未改变。AD患者认知功能与脑电信号的关联性,结果显示,轻度认知损害和早期阿尔茨海默病患者工作记忆障碍主要发生于信息提取期,与额叶内侧脑电活动有关,是早期记忆障碍的重要指标之一。
四、干预和治疗
1. 非药物干预措施:非药物治疗是阿尔茨海默病早期干预的重要措施。基于现有的轻度认知损害和早期阿尔茨海默病队列研究,对不同程度认知功能障碍患者进行计算机辅助下认知功能训练,结果显示,认知功能训练具有延缓部分认知功能减退的作用,如视空间能力等,提示轻度认知损害或痴呆早期即应进行认知功能训练。研究认为,合理、有效的认知功能训练应根据患者个体认知水平自动调整难度,并尽可能多地包含认知域,其中,记忆力、注意力和视空间能力是最易干预的认知域。
2. 药物干预措施:目前治疗AD患者的主要药物为胆碱能制剂、5-羟色胺能药物、抗兴奋性氨基酸类药物、肽能系统药物、脑细胞代谢活化剂、脑血循环促进剂、抗氧化和神经保护剂等,这些药物能减慢病情的发展,但均不能逆转该病的进展。因此,患者的预防和管理尤其重要。
、小结与展望 
AD是一种病理生理过程极为复杂的疾病,虽然目前研究在AD的病因、发病机制、预防及治疗等方面取得了众多突破与进展,但尚无切实有效可行的AD治疗手段,而对于研发有效治疗AD的药物,基础研究者、临床研究者、医药产业工作者还有更长的路要走,更需强强联合、相互协作才能最终战胜AD。阿尔茨海默病专病门诊管理 记忆障碍门诊是阿尔茨海默病专病化管理最常见的门诊诊断与治疗模式。通过专家访谈和咨询等,总结目前国内记忆障碍门诊在规范化诊断与治疗方面存在的问题,包括门诊名称混乱、组成人员不尽一致、软硬件条件差异较大、神经心理学测验量表不通用等,同时还应推进记忆障碍门诊的社区延伸化和认知功能障碍医师的专科化。规范记忆障碍门诊,不仅可以提高疾病诊断与治疗的标准化,还可以为多中心抗痴呆药物临床试验和慢性病监测提供重要基地,极大地促进国内临床与科研机构的合作,更好地推进我国阿尔茨海默病的临床转化。